HNMT-Abbaustörung ("zelluläre Histaminose")

Zwei Abbauwege für Histamin

Wie auf der Seite Histaminose erklärt wurde, werden viele verschiedene Einflüsse diskutiert, die zur Ausprä­gung von Histamin­symptomen beitragen können. Dazu gehören auch enzyma­tische Abbau­störungen. Die Histamin-Intoleranz wird definiert als eine Abbau­störung der Diamin­oxidase (DAO). Nebst der DAO ist die Histamin-N-Methyl­transfe­rase (HNMT) der zweite wichtige Abbau­weg für Histamin [Schwartz et al. 1991; Bielen­berg 2005]. Dass auch die Beein­trächti­gung dieses zweiten Haupt­abbau­weges krankheits­relevante Auswir­kungen haben müsste [Maintz and Novak 2007; Jarisch 2004 (S. 79-80)], ist eine logische Schluss­folgerung, die aber noch nicht ausreichend belegt ist und daher nur vermutet werden kann. Auf dieser Seite versuchen wir zu beschreiben, was mut­masslich passiert, wenn dieser Abbau­weg über die HNMT (mit)beein­trächtigt ist.

Ursachen verminderter HNMT-Akti­vi­tät

Die wichtigsten Stör­fakto­ren der HNMT sind vermutlich:

• Genetische Variationen
• Chemische Umwelt­einflüs­se

Genetische Variationen

Genetische Studien haben gezeigt, dass von den abweichenden Gen­varianten der HNMT (="Gen­defekte") zwei Formen weit verbreitet sind. Minde­stens eine dieser häufigen Varianten ist bereits als funktions­mindernd bekannt [Preuss et al. 1998; Chen et al. 2003; Kim et al. 2009; Rutherford et al. 2008] und konnte mit Erkran­kungen wie Asthma und atopi­scher Dermatitis in Verbin­dung gebracht werden [Lee 2012; Chung et al. 2011; Szczepankiewicz et al. 2010; Kennedy et al. 2008]. Der Poly­morphis­mus "rs1801105, C314T, Thr105Ile" mit rund 30 % bis 50 % Aktivitäts­minderung wurde bisher in 13 % der unter­suchten Personen gefunden (Allel­häufi­gkeit: 7 %). Nicht alle Studien gelangen aber zum gleichen Schluss bezüglich der klinischen Rele­vanz von HNMT-"Gen­defekten" [siehe Links > Fach­publi­kationen > Erkran­kungen und Links > Fach­publi­kationen > HNMT]. So einfach ist es nun mal nicht, dass man sagen könnte, dass alle Träger einer funktions­verminderten Gen­variante krank sind, und die anderen gesund, denn unsere Körper­funktionen werden noch von 25'000 anderen Genen und von Umwelt­einflüssen mitbe­einflusst und von einem undurch­schaubar komplexen Zusam­men­spiel unzähliger Regel­mecha­nismen reguliert.

Bisher konnte noch keine Studie zeigen, dass eine funktions­verminderte HNMT alleine ausreicht, um eine ausgeprägte Histami­nose zu verursachen. Denkbar ist aber, dass eine verminderte HNMT-Aktivität in Kombi­nation mit anderen Ursachen den Schwere­grad einer Histaminose verstärken könnte. Generell ist es in der Biologie meist so, dass auf Grund der natürlichen Selektion diejenigen Gen­varianten, welche für das Indivi­duum einen grossen Nach­teil bedeuten, sehr viel seltener vorkom­men als Gen­varianten ohne schwer­wiegende Auswir­kungen. Man kann daher vermuten, dass diese beiden häufigsten abwei­chenden Gen­varianten alleine noch keine gravie­renden Auswir­kungen haben, auch wenn sie theoretisch zu einem etwas höheren Histamin­spiegel führen müssten. Weitere, sehr viel seltenere Gen­varianten der HNMT wurden bereits gefunden. Ob diese allenfalls zu einer deutlich stärkeren Funktions­minderung führen und schwer­wiegen­dere Folgen haben, ist noch uner­forscht.

Chemische Umwelteinflüs­se

Enzyme sind meist sehr empfind­liche Bio­mole­küle. Die HNMT kommt im Innern der Zellen vor. In dieser kontrol­lierten, regulierten Umge­bung ist die HNMT besser vor äusseren chemi­schen Einflüs­sen geschützt als die DAO, welche von den Zellen nach aussen ausge­schieden wird und den im Darm vorkom­menden Stoffen schutzlos ausge­setzt ist. Dennoch wird auch die HNMT nachweis­lich von Fremd­stoffen beein­flusst. Einige Medikamenten­wirkstoffe sind bereits als HNMT-Blocker bekannt. Folgende starke HNMT-Inhibitoren wurden darauf untersucht, auf welche Weise sie den Histamin­abbau blockieren: Diphen­hydramine (ein H1-Anti­histamini­kum!!!), Amo­diaquine, Metoprine, Tacrine. Alle blockieren die Histamin-Bindungs­stelle des Enzyms, so dass kein Histamin mehr zum aktiven Zentrum der HNMT gelangen kann. [Horton et al. 2005]

Theoretisch sind noch weitere chemische Stör­einflüsse denkbar. Z.B. bestimmte Umwelt­schadstoffe mit der Eigenschaft, entweder direkt die HNMT zu blockieren, oder z.B. über eine hormonaktive Schad­stoff­wirkung indirekt in die Regulation des HNMT-Enzyms einzugreifen. Hierzu ist uns aber noch nichts bekannt.

Auswirkungen

Ob und wie stark Histamin­symptome durch eine Funktions­minderung der HNMT verursacht oder verstärkt werden können, ist noch nicht ausreichend geklärt.

Aufgaben­verteilung zwischen DAO und HNMT: Wer arbeitet wo?

Unterschiedliche Organe betroffen

Die meisten Zellen produzieren sowohl DAO wie auch HNMT. Allerdings unterscheiden sich die Mengen je nach Organ bzw. Zelltyp beträchtlich. Im Zentral­nerven­system (ZNS), in der Bronchial­schleimhaut und in der Haut ist die HNMT der Haupt­abbau­weg [Kennedy et al. 2008]. Bei einer Funktions­minderung der HNMT sind deshalb diese Organe, insbesondere das Gehirn, tendenziell besonders stark betroffen. (Hierbei sollte auch bedacht werden, dass in diesen Organen auch besonders viele Mast­zellen vorhanden sind. Mastzell­erkrankungen müssen deshalb ebenfalls als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden, wenn sich die Symptome vor allem in diesen Organen mani­festie­ren.)

Histamin hat im Körper unter anderem auch die Funktion eines Neuro­transmit­ters. Nebst zahlreichen anderen Vor­gängen steuert es z.B. als "Wach­macher" den Schlaf-Wach-Rhyth­mus [Rozov et al. 2014]. In den Zellen des zentralen Nerven­systems (ZNS) läuft der Abbau von Histamin aus­schliess­lich über die HNMT. DAO kommt dort nicht vor [Aktories et al. 2008]. Weil also im Gehirn die HNMT der einzige verfügbare Abbau­weg ist, stehen bei einer Funktions­minderung der HNMT folglich die neuro­logi­schen Symptome im Vorder­grund. Bei einer Funktions­minderung der DAO werden hingegen nach dieser Theorie kaum Auswir­kungen auf das ZNS erwartet.

Innen statt aussen

Die DAO ist ein exkretori­sches (=nach aussen abge­ge­benes) Enzym, das haupt­sächlich von den Darm­schleim­haut­zellen produziert und ausge­schieden wird. Es baut bereits ausserhalb der Körper­zellen das Histamin im Nahrungs­brei ab, um zu verhindern, dass es in zu grossen Mengen in den Körper gelangt. Die HNMT hingegen ist im Innern der Körper­zellen, besonders in der Leber und der Niere (Ent­giftungs­organe), mass­geblich am Histamin­abbau beteiligt [Kitanaka et al. 2002].

Fehlende Redundanz

Wegen der oben geschilderten räumlichen und funktio­nellen Tren­nung (in unter­schiedli­chen Organen gebildet, inner- / aus­ser­halb der Zellen) kann beim Ausfall eines dieser Enzyme vermutlich kein anderes dessen Funktion voll­umfäng­lich übernehmen.

Zeitlicher Verlauf: chronisch oder akut?

Für das unschädlich machen des während Mahl­zeiten schub­weise von aussen kom­men­den Histamins, bevor es in den Körper gelangt, ist haupt­sächlich die DAO zuständig. Das funktio­niert grund­sätzlich auch ohne die HNMT, die nur denjenigen Anteil abbauen müsste, der trotz DAO in den Körper gelangt. Wir gehen deshalb davon aus, dass eine vermin­derte HNMT-Enzym­akti­vität nicht das gleiche Krank­heits­bild verursacht wie eine verminderte DAO-Aktivität (akute Histamin­symptome nach histamin­reichen Mahl­zeiten). Ein Ausfall der HNMT hätte statt­dessen vermutlich eher Auswir­kun­gen auf den Abbau des im Körper vergleichs­weise konstant anfal­lenden oder von Libera­toren frei­ge­setz­ten körper­eigenen Histamins. Auf Grund dieser theoreti­schen Überle­gungen würden wir daher erwarten, dass bei der HNMT-Abbau­störung eher ständig ein chronisch leicht erhöhter Histamin­spiegel auftritt. Beson­ders in Fällen, wo aus Mast­zellen unge­wöhn­lich viel Histamin freige­setzt wird, könnte eine HNMT-Abbau­störung den Schwere­grad zusätzlich erhöhen, weil der Histamin­spiegel höher ansteigt und länger erhöht bleibt, als mit einer normal arbei­ten­den HNMT. Chroni­sche Formen von Histaminose beobachten wir sehr häufig. Uns sind viele Betrof­fene bekannt, bei denen sich der Zustand bei Ernäh­rungs­fehlern nur langsam (nach Stunden oder Tagen) ver­schlech­tert, und die Symptome beim Meiden der Aus­löser erst nach Tagen wieder langsam ab­klingen (siehe Abbildung). Ganz anders also als bei der DAO-Abbau­störung, wo nach histamin­reichen Mahl­zeiten innert Minuten akute Symptome auftreten und auch schnell wieder abklingen. Ob diese chronische Verlaufs­form aber etwas mit der HNMT zu tun hat, wissen wir noch nicht. Eine Dauer­aktivierung von Mast­zellen auf Grund eines Mastzell­aktivierungs­syndroms (MCAS) oder einer anderen Mast­zell­erkran­kung scheint uns derzeit die bes­sere und weniger umstrit­tene Erklärung für das Phäno­men zu sein.

"Entgleisung" des Histamin­stoff­wech­sels

Noch komplizierter wird die Sache durch einen weiteren Effekt: Wenn im Körper der Histamin­spiegel zu sehr ansteigt (beispiels­weise weil die DAO-Darm­barriere gegen Histamin auf Grund von Substrat­hemmung zusammen­gebrochen ist), entstehen beim Abbau von Histamin durch die HNMT grosse Mengen von Histamin-Abbau­produkten, welche die Aktivität der HNMT hemmen. Auf diese Weise kann die gesamte Histamin­abbau­kapazität des Körpers für eine Weile regelrecht zum Erliegen kommen, bis sich die Lage irgend­wann sehr langsam wieder normalisiert. Prof. Jarisch spricht von einer "Ent­gleisung" des Histamin­stoff­wechsels [Jarisch 2004 (S. 6)]. Unaufge­klärte Betrof­fene, die noch keine Diät einhalten, erwischen immer wieder mal eine Mahl­zeit mit sehr hoher Histamin­belastung. Sie durch­leben deshalb vielleicht zyklische Phasen, wo es ihnen tage- oder wochen­lang relativ gut geht, und dazwi­schen Phasen mit einer Abbau­blockade, wo die Symptome über längere Zeit sehr intensiv sind. Zyklische Schübe beobachtet man aber auch in der Anfangs­phase von Masto­zytose und anderen Mastzell­erkrankungen. Ob aus diesem oder aus anderen Gründen, ist nicht bekannt.

Therapie

• Bekannte HNMT-Blocker meiden (z.B. bestimmte Medika­menten­wirkstoffe wie Diphen­hydramine)
• Welche Stoffe die HNMT blockieren, ist noch nicht abschlies­send bekannt. Deshalb bei weiteren Medika­menten, Nahrungs­ergänzungs­mitteln, Genus­smitteln etc. ausprobieren, ob Weglas­sen eine Bes­serung bringt.
• Histamin, Libera­toren und Enzym­blocker meiden (Elimi­nati­ons­diät)
• Wenn nötig medika­mentöse Unter­stüt­zung (SIGHI Medika­menten­führer), insbe­sondere beim Verdacht, dass gleich­zeitig eine Mastzell­erkrankung bestehen könnte.
• Laut Fach­infor­mation der Feni­allerg® Dragées von Novartis (Deutsch­land: Fenistil®) soll der Wirk­stoff Dimetinden in niedrigen Konzen­tratio­nen die HNMT stimu­lieren und so den Histamin­abbau verbes­sern.

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Quellenangaben

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